首发精神分裂症患者的「最佳药物剂量」是多少？哪种剂量最适合预防复发？
当慢性精神分裂症患者需要接受抗精神病药物的维持治疗时，最佳剂量可能是一个挑战。
虽然人们经常建议精神科医生开出"最小有效剂量"，但在临床实践中，有几个因素会促使人们过度用药。住院病人的急性躁动和住院时间的压力会导致快速滴定，在抗精神病药物反应最大化所需的4-6周之前就 "突破 "了最佳剂量。
在涉及精神分裂症的临床试验中，反应的定义是症状减少20%，并且认识到，有些症状领域如阴性症状，对药物治疗的反应可能性较小，住院和门诊的临床医生都可能试图通过剂量的增加来 "挤出更多 "的治疗反应。
多年来，一些研究要么没有支持这种剂量升级做法的有效性，要么报告了减少药物剂量的更好结果，表明 "少即是多"。考虑到常见的不良事件如锥体外系和代谢副作用与剂量有关的风险，所以这个结论也这并不奇怪。
同样不足为奇的是，慢性精神分裂症患者的抗精神病药物剂量过低可能会失去疗效。
事实上，最近的几项荟萃分析研究发现，在慢性精神分裂症中，服用低于推荐剂量范围的抗精神病药物，与更大的复发风险有关。另外两项荟萃分析同样发现了治疗慢性精神分裂症的最佳剂量范围，在此范围内疗效最大化，不良反应最小化。这表明每种抗精神病药物都有一个Goldilocksian理想（即一个可实现的 "甜蜜点"，或者说"恰到好处"）。
首发精神分裂症（FES）的最佳剂量则不太清楚。尽管它们经常被混为一谈，但FES（首发精神分裂症）与更无定形的实体FEP（首发精神病）是不同的，后者可能会或不会发展成精神分裂症，可能需要也可能不需要抗精神病治疗。然而，临床医生可能倾向于对FEP和FES进行小剂量抗精神病治疗，这与一些治疗指南相一致。
本文回顾了一项新的基于注册的队列研究，该研究考察了FES的抗精神病药物处方，并探讨了非标准剂量给药的智慧，更清晰的呈现了精神分裂症早期病程中的最佳药物剂量-反应问题。
研究方法
为了"研究FES中抗精神病药物剂量和严重复发风险的演变"，作者检查了1996-2014年芬兰23,499名首次诊断为精神分裂症而需要住院治疗的全国性登记队列。为了最大限度地减少生存偏差，研究人员选择了5367名首次诊断时年龄小于45岁且在前一年没有使用过抗精神病药物的患者，作为研究队列的子样本。
随访数据从首次出院开始，一直到5年后或第五次复发后进行检查。复发（定义为上次住院后30天以上因精神病而再次住院，并以精神分裂症为主要出院诊断）是该研究的主要结果指标。
在缺乏抗精神病药物处方剂量登记数据的情况下，抗精神病药物的暴露是通过"抗精神病药物使用期 "来计算的，该模型采用PRE2DUP方法，基于药房的有偿配药记录。基于这个模型，使用和不使用抗精神病药物的时期（不包括住院期，因为病人未在复发期）被确定，每次配药时的平均剂量估计值，由前两次配药时的每日规定剂量（DDD）的总和，除以这些配药时的门诊时间计算。
为了捕捉以典型处方为中心的1、1.5和2.0DDD/天的用药量，根据这种估计方法，将抗精神病药物的用药量归入DDD范围内进行分析：<0.6，0.6至<0.9，0.9至<1.1，1.1至<1.4，1.4至<1.6，1.6至<1.9，1.9至<2.1，2.1至<2.4，以及>2.4。抗精神病药物被当作一类药物，一起分析，而不是单独分析。
根据个体内和个体间模型，将这些剂量类别的时间段与标准DDD（0.9至<1.1）的时间段或不使用期的复发率进行比较，并计算了与不使用抗精神病药物相比的危险比（HRs）。为了控制抗精神病药物反弹可能造成的复发影响，二次分析排除了复发前6个月从较高DDD类别（>0.9）改为最低DDD类别（<0.6）的患者。
结果
在5367名患者中，64%为男性，36%为女性，随访开始时平均年龄为29.5岁。在5年或第五次复发的随访期间（平均长度为4.8年），43%的队列没有复发，而57%的人需要重新住院一次（23%）、两次（13%）、三次（8.5%）、四次（4.6%）或五次（8%）。
对于那些没有复发的患者，在5年的随访期间，抗精神病药物的剂量从1.24降至1.11DDD/天，而对于那些复发的患者，每次新复发后DDD都会增加，从第一次复发前的1.22DDD/天到第五次复发前的1.56DDD/天。
根据个体内部和个体之间的分析，将每个时间段的剂量类别与不使用的时间段进行比较，出现了抗精神病药物剂量与复发风险之间的U型关系，对于复发次数不超过2次的人，标准剂量（0.9至<1.1DDD/天）的风险较低。
将患者的剂量类别与标准剂量比较，在个体内分析中，低剂量（<0.6/天）的复发风险明显增大；在个体间分析中，所有低剂量类别的复发风险都明显增大（HR 1.37至1.55）。在个体内分析中，较高的剂量类别同样与1.4至<1.6（HR 1.3）、1.9至<2.1（HR 1.8）和>2.4（HR 2.9）DDD/天的复发风险明显相关；在个体间分析中，除2.2至<2.4外，所有剂量类别（HR 1.26至2.46）的复发风险显著增加。
在第二次复发后，使用抗精神病药物与不使用药物的复发风险的HR增加。对于那些有3至5次复发的患者，不同剂量类别的复发率没有明显差异，但>2.4DDD/天的复发风险更大。
结论
这些研究结果反映了其他涉及慢性精神分裂症的研究，这些研究表明：
2、对于服用抗精神病药物的人来说，标准剂量的复发风险最低。
这项研究发现，低剂量和高剂量的抗精神病药物都与更大的复发有关，这表明FES的最佳剂量范围与更多的慢性精神分裂症没有很大区别。
根据世界卫生组织的建议，一些常用的抗精神病药物的DDD/天分别是：氟哌啶醇8毫克/天，奋乃静20毫克/天，利培酮5毫克/天，奥氮平10毫克/天，齐拉西酮80毫克/天，喹硫平400毫克/天，阿立哌唑15毫克/天，以及氯氮平300毫克/天。
然而，值得注意的是，U型剂量-反应关系只在那些有2次或更少复发的患者中发现，超过2次复发，剂量和复发风险影响之间没有明显的关联。
此外，在5年的随访期内，与不用药相比，用药的复发风险随着每次复发而增加，这与抗精神病药物的效果减弱是一致的。不过，无论复发次数如何，使用抗精神病药物的总体复发风险仍然低于不使用药物的情况。
随着时间的推移，用药模式发生了变化，57%的复发患者的平均用药量增加，而43%的未复发患者的用药量略有减少。然而，两组人的平均DDD/天都大于1 DDD/天。对于那些多次复发的患者，没有证据表明增加剂量会增加疗效。
研究评述
这是第一个发表的探讨抗精神病药物剂量与首次发作的精神分裂症（FES）的复发风险之间关系的研究。主要的研究结果是以住院治疗来定义的复发，因此这是一项关于"真实世界 "疗效的研究，而不是症状减轻的疗效。
对FES患者队列的关注特别有助于将他们与FEP和更慢性的精神分裂症患者区分开来。然而，由于研究队列是以精神分裂症首次住院来定义的，并且考虑到精神分裂症中未经治疗的精神病的平均持续时间约为2年，因此可以说本研究中的病人并非真正的"首发"。此外，由于对该队列进行了5年或5次复发的跟踪，他们在第一次住院后显然不是首发，有些人可以被称为慢性精神分裂症患者。由于一些精神分裂症患者从未住院，因此该队列也有可能代表了一个病程更严重的人群。
因此，该研究为需要住院治疗的精神分裂症患者的早期病程提供了建议，而不仅仅是FES本身。
这项研究表明，标准的抗精神病药物剂量最适合预防复发，较低或较高剂量都是不理想的。
在需要住院的精神分裂症早期，临床医生应该抵制使用低剂量抗精神病治疗的冲动。尽管复发2次以上者的剂量存在增加模式，但有证据表明抗精神病治疗的反应性随着多次复发而递减。
由于较高的药物剂量并不能缓解在随后的复发中发现的较低的治疗反应，因此在标准剂量不能达到令人满意的反应时，临床医生应谨慎加量，可以考虑换药或其他的增强疗法。例如，考虑进行氯氮平的试验来治疗难治性症状，或者通过最大限度地进行心理治疗和社会心理干预来增强药物治疗。
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